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潘巍峻等人观察斑马鱼。中科院上海营养与健康研究院、中科院科技摄影联盟供图

一根魔法棒,一个旅行箱,英国魔法师纽特·斯卡曼德在全世界寻找神奇动物的下落。

在“麻瓜”世界,有一帮科学家“钻进”了斑马鱼体内,利用活体免疫荧光标记、遗传调控和图形重构计算等“魔法”,追踪到生物体内“最神奇细胞”的行踪。

中国科学院上海营养与健康研究院研究员潘巍峻带领研究团队,在国际上首次高清解析了体内造血干细胞归巢的完整动态过程,该研究成果11月20日在线发表于《自然》。

白血病终结者

血常规是人们体检中的必选项,人体血液中包含红细胞、白细胞、血小板等各个类型的细胞,它们形态各异、各司其职,而这些血液细胞都有共同的来源——造血干细胞。

造血干细胞能够自我更新,具有分化成各种血液细胞的潜能。因此,它可以被用于血液、免疫和肿瘤等疾病的治疗。

例如白血病,大部分发病原因是人体造血机能出现了问题。医生通过骨髓移植或造血干细胞移植,在临床上挽救了成千上万的生命。

“造血干细胞是最早应用于临床治疗的一种干细胞。”中科院分子细胞卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所研究员景乃禾说,随着干细胞移植技术的不断发展,白血病如今已不再是人人闻之色变的“血癌”了。

可是,造血干细胞发挥作用有一个前提,那就是“归巢”。干细胞在循环系统中游走,寻找最适宜的微环境。只有找到了“家”,干细胞才能进行自我更新和分化,发挥应有功能。

“造血干细胞归巢是它与生俱来的一种‘本能’。”潘巍峻告诉《中国科学报》记者,这就像出生在沙滩上的小海龟,出壳以后就知道要回到大海去,造血干细胞天生就知道,自己需要回到造血组织中去。

自带“GPS”的造血干细胞似乎总能找到自己温馨的小窝,可是人类要研究它们却并不容易。

追踪干细胞

造血干细胞归巢的概念由来已久,但由于这种生命过程的时空跨度非常大,观测手段十分有限。在过去几十年的研究中,科学家对归巢的细胞和分子基础进行了一定探索,但归巢在体内生理情况下究竟如何发生等一系列关键科学问题仍扑朔迷离,严重制约了临床造血干细胞移植等技术的发展。

“显微镜的问题是只能‘显微’,但生物体的生命过程是个宏观现象。”潘巍峻觉得,他们要先从研究方法上着手。

这就好比上海的人民广场堵车,并不是在人民广场上架两台摄像头就能解决的,而是要利用卫星等手段,对周边的交通状况进行连续监测,有了宏观数据后,再聚焦堵车的重点区域,研究对策。

为攻克这一科技难题,潘巍峻带领团队历时6年,在优化活体成像技术基础上,进一步整合活体免疫荧光标记、遗传调控和图形重构计算等方法,首创了一套全新的、可完整解析体内造血干细胞归巢全过程的研究体系。

研究人员在国际上率先采用可变色荧光蛋白建立了造血干细胞标记系统,在高分辨率共聚焦荧光显微镜下,建立了造血干细胞长时程活体观察追踪方案,从宏观到微观,生动呈现出新生造血干细胞归巢全过程。这一由中国科学家独立完成的原创性科学发现,也开启了国际造血干细胞领域在体长时程、高分辨率等方面开展研究的新时代。

“这位干细胞,请在这里下车”

经过对大规模长时程活体成像的统计分析,研究人员发现,生物体内存在一些造血干细胞归巢的“热点区域”,其中一些独特的微血管结构就是造血干细胞的“家”。

这些微血管就像高速公路边的加油站或停留区,空间非常狭小,基本上跟造血干细胞尺寸差不多。造血干细胞进入后,能进一步进行增殖分化等生理过程。

但是,造血干细胞自己是不认识“家门”的,它们还需要帮手。

“在研究过程中,我们意外地发现了一种全新的微环境细胞,我们把它叫作‘先导细胞’。”潘巍峻说。

这类细胞是一种之前未被定义过的巨噬细胞新亚型,它们在归巢“热点区域”附近“巡逻”,发现有经过的造血干细胞,就会将其引入特定的血管结构中,从而实现造血干细胞的归巢。

2015年,有国外权威专家组成的团队在《细胞》杂志上发表了一篇论文,他们发现造血干细胞通过一种类似“包汤圆”的方式实现归巢,这在领域内引起了轰动。

然而潘巍峻等人进一步研究发现,上述方式其实只占到造血干细胞归巢事件的1/4,而大部分的归巢,还是通过“引导员”的帮助发生在静脉微血管结构中。

“现有的造血干细胞移植往往要输入几千万到上亿个细胞,但真正起作用的可能就几十个到几百个,这是因为不知道移植进去之后能不能归巢。”景乃禾说,“有了这项成果,人们掌握了归巢的过程,将来就有可能精确地调控造血干细胞归巢微环境,大大减少移植所需的干细胞数量,节约大量医疗成本。”

《自然》期刊高级编辑Natalie Le
Bot评价称,中科院科学家完成这项出色的工作有赖于中国对基础研究的长期投入,这一研究结果有望成为将来提高骨髓移植成功率的关键。

(原载于《中国科学报》 2018-11-21 第1版 要闻)

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